Молекулярная биология новообразований в ЩЖ

Как при доброкачественных, так и при злокачественных образованиях в щитовидной железе обнаружены мутации ряда генов. Активирующие мутации онкогена §зр, кодирующего белок Ссх, или гена, кодирующего ТТГ-Р, ассоциируются с быстрым ростом и усиленной функцией доброкачественных «горячих», или «токсических» узлов. Активирующие мутации онкогена газ или потеря функции гена РТЕИ (подавляющего развитие раковых заболеваний) часто обнаруживаются при доброкачественных фолликулярных аденомах. Прогрессия в фолликулярный рак может быть связана с хромосомной транслокацией, приводящей к слиянию гена фактора транскрипции РАХ8 с геном РРАКу (РАХ8-РРАКу). Дальнейшая потеря супрессорного гена р53 должна способствовать трансформации фолликулярного рака в анапла-стический. В отличие от этого, папиллярный рак обусловлен, вероятно, мутациями генов, кодирующих элементы МАП-киназного сигнального пути, особенно ВКАЕ371.

Еще одним частым событием, особенно после облучения, является перестройка генов, при которой часть гена КЕТ (рецепторной тирозинкиназы), который в норме в ЩЖ не экспрессируется, своим 5"-концом соединяется с одним или несколькими другими генами, в результате чего образуется конститутивно активированный химерный рецептор. Последующая потеря гена-супрессора р53 может способствовать превращению опухоли в анапластическую. Эта гипотеза предполагает возможность прогрессии доброкачественных узлов в злокачественные и дифференцированного рака в недифференцированный.

Как отмечалось выше, активирующие мутации протоонкогена ге1, локализованного на хромосоме 10, ассоциированы с синдромами МЭН ПА, МЭН ПБ и С-Медуллярный рак щитовидной железы. Онкоген ге1 кодирует ре-цепторную тирозинкиназу. Примерно 85-90% мутаций, обнаруживаемых при МЭН ПА и С-Медуллярный рак ЩЖ, затрагивают экзоны 10 и 11 этого онкогена, тогда как при МЭН ПБ около 95% мутаций концентрируются в экзоне 16. Мутации можно обнаружить в ДНК лейкоцитов периферической крови с помощью полимеразной цепной реакции и секвенирования ДНК. У больных с МЭН II или С-Медуллярный рак ЩЖ, у которых мутаций онкогена ге1 обнаружить не удается, для идентификации гена-носителя можно использовать анализ сцепления генов в семье. Таким образом можно выявить носительство патологии и ускорить диагностику (см. рис. ниже). Примерно в 30% случаев в клетках спорадического Медуллярный рак щитовидной железы обнаруживаются соматические мутации онкогена ге1, отсутствующие в ДНК лейкоцитов, т.е. не являющиеся зародышевыми